赤壁战后，曹操图南，改道扬州，荆州仅遣将守御。上流形胜之地，既为孙、刘所同利；益州天府，尤其所共觊觎，于是刘备入益州，与孙权争荆州之事起。而曹操亦于此时，南定汉中，备又北争之，于是关羽取襄阳，孙权乘其后以取荆州之事又起矣。
曹操之于东南，初所任者为刘馥。馥，相人，避乱扬州。建安初，说袁术将戚寄、秦翊俱诣操。操悦之，辟为司徒掾。后孙策所置庐江太守李述攻杀扬州刺史严象。庐江梅干、雷绪、陈兰等聚众数万，在江、淮间，郡县残破。操方有袁绍之难，遂表馥为扬州刺史。馥既受命，单马造合肥空城（今安徽合肥县北），建立州治。南怀绪等，皆安集之。流民越江山而归者以万数。于是广屯田，为战守备。其后孙权率十万众攻围合肥城百余日，卒不能破，以馥豫为之储也。馥以建安十三年（208）卒。《三国志·武帝纪》：是年十二月，孙权为备攻合肥。公自江陵征备，至巴丘，遣张憙救合肥，权闻憙至，乃走。叙在赤壁战前。《吴志·孙权传》则叙于赤壁战后，云权自率众围合肥，使张昭攻九江之当涂。昭兵不利。权攻城逾月不能下。曹公自荆州还，遣张憙将骑赴合肥。未至，权退。《魏志》注引孙盛《异同平》云：《吴志》为是。要之是时权不过牵制之兵而已，其所重实在上流，故救至而即退也，操自赤壁还，十四年三月，军至谯。做轻舟，治水军。七月，自涡入淮，出肥水，军合肥。置扬州郡县长吏，开芍陂屯田（在今寿县南）。十二月，军还谯。十六年，权徙治秣陵（汉县，在今首都东南）。明年，城石头（在今首都西）。改秣陵为建业。闻曹公将来侵，作濡须坞（在濡须水口立坞。濡须水，出巢湖，至无为县入江）。是岁，操征孙权。十八年，正月，进军濡须口。权与相拒月余。操望权军，叹其整肃，乃退。初，操恐江滨郡县，为权所略，征令内移。民转相惊。自庐江、九江、蕲春（汉县，今湖北蕲春县西北）、广陵户十余万，皆东渡江。江西遂虚。合肥以南，唯有皖城（皖，汉县，今安徽潜山县），操遣朱光为庐江太守，屯皖，大开稻田。吕蒙曰：“皖田肥美，若一收熟，彼众必增。如是数岁，操态见矣。宜早除之。”乃具陈其状。十九年五月，权征皖城。闰月，克之。获朱光。拜吕蒙庐江太守。七月，操征孙权。十月，自合肥还。使张辽、乐进、李典等将千余人屯合肥。二十年，权攻合肥，为辽等所败。二十一年十月，操征孙权。二十二年正月，军居巢。二月，进军屯江西郝谿（在居巢东，濡须之西）。权在濡须口筑城拒守，遂逼攻之，权退走。三月，操引军还。留夏侯惇、曹仁、张辽等屯居巢。权令都尉徐详诣操请降。操报使修好，誓重结昏（《张辽传》：孙权复称藩，辽还屯雍丘）。缘江之争，至此而息。
灵帝时，太常刘焉建议，言刺史太守，货赂为官，割剥百姓，以致离叛，可选清名重臣，以为牧伯，镇安方夏。会益州刺史部俭，赋敛烦扰，谣言远闻；而并州杀刺史张益，梁州杀刺史耿鄙；焉谋得施，出为监军使者，领益州牧。时为中平五年（188），是时凉州逆贼马相、赵祇等，于绵竹县（今四川德阳县），自号黄巾，杀绵竹令，前破雒县（今四川广汉县）。攻益州，杀俭。又到蜀郡犍为。旬月之间，破坏三郡。马相自称天子，众至十余万人。遣兵破巴郡，杀郡守赵部。州从事贾龙，素领兵数百人，在犍为东界。摄敛吏民，得千余人，攻相等。数日破走。州界清静。龙乃选吏卒迎焉。焉徙治绵竹（汉益州刺史本治雒县）。抚纳离叛，务行宽惠，阴图异计。张鲁者，沛国丰人。祖父陵，客蜀，学道鹄鸣山中，造作道书，以惑百姓。从受道者出五斗米，故世号米贼。陵死，子衡行其道。衡死，鲁复行之（此据《三国志·张鲁传》，其记事不必实）。焉以鲁为督义司马，与别部司马张脩击汉中太守苏固。鲁遂袭脩，杀之，夺其众。焉上书，言米贼断道，不得复通。又托他事，杀州中豪强十余人，以立威刑。犍为太守任岐及贾龙由此反，攻焉。焉击杀岐、龙。焉意渐盛，造作乘舆车具千余乘。时焉子范为左中郎将，诞治书御史，璋奉车都尉，皆从献帝在长安，唯小于别部司马瑁素随焉。献帝使璋晓谕焉，焉留璋不遣。马腾与范谋诛李傕，焉遣叟兵五千助之。战败，范见杀，收诞行刑。议郎河南庞义，与焉通家，乃募将焉诸孙入蜀。时焉被天火烧城，车具荡尽，延及民家，焉徙治成都。既痛其子，又感袄灾，兴平元年，痈疽发背而卒。州大吏赵韪等贪璋温仁，共上璋为益州刺史。诏书因以为监军使者，领益州牧。以韪为征东中郎将。先是荆州牧刘表，表焉僭拟乘舆器服。韪以此遂屯兵朐（汉县，今四川云阳县西），备表（据《后汉书·刘焉传》。《三国志·刘焉传》注引《英雄记》曰：焉死，子璋代为刺史，会长安拜颍川扈瑁为刺史，入汉中。荆州别驾刘阖，璋将沈弥、娄发、甘宁反。击璋，不胜，走入荆州。璋使赵韪进攻荆州，屯朐）。初，南阳、三辅民数万户，流入益州，焉悉收以为众，名曰东州兵。璋性柔宽，无威略，东州入侵暴为民患，不能禁制，旧士颇有离怨。赵韪之在巴中，甚得众心，璋委之以权。韪因人情不辑，乃阴结州中大姓，建安五年，还共击璋。蜀郡、广汉、犍为皆反应。东州人畏见诛灭，乃同心并力，为璋死战。遂破反者。进攻韪于江州（汉县，今四川江北县），斩之。张鲁以璋暗懦，不复承顺。璋怒，杀鲁母及弟，而遣其将庞羲等攻鲁，数为所破。鲁部曲多在巴土，故以羲为巴郡太守。鲁因袭取之，遂雄于巴、汉。汉力不能征，遂宠鲁为镇民中郎将，领汉宁太守，通贡献而已。十三年，曹操自将征荆州，璋遣使致敬。操加璋振威将军，兄瑁平寇将军（瑁狂疾物故）。璋复遣别驾张松诣操。操时已定荆州，走先主，不复存录松，松以此怨。会操军不利于赤壁，兼以疫死。松遂疵毁操，劝璋自绝，因说璋曰：“刘豫州使君之肺腑，可与交通。”璋皆然之。遣法正连好先主。寻又令正及孟达送兵数千，助先主守御。后松复说璋曰：“今川中诸将庞羲、李异等（《二牧传》注引《英雄记》，李异乃赵韪将，杀韪者），皆恃功骄豪，欲有外意。不得豫州，则敌攻其外，民攻其内，必败之道也。”璋又从之。遣法正迎先主。璋主簿黄权，陈其利害，从事王累，自倒县于州门以谏，璋一无所纳。敕在所供奉先主，先主入境如归。先主至江州，北由垫江水诣涪（汉县，今四川绵阳县）。是岁，建安十六年（211）也。璋往就与会。先主所将将士，更相之适，欢饮百余日。璋资给先主，使讨张鲁，然后分别。以上据《二牧传》。《先主传》云：璋闻曹公将遣钟繇等讨张鲁，内怀恐惧。张松说璋曰：“刘豫州使君之宗室，而曹公之深仇也，善用兵。若使之讨鲁，鲁必破。鲁破则益州强，曹公虽来，无能为也。”璋然之，遣法正将四千人迎先主。其说与《二牧传》又异。案曹公征荆州时，璋已遣使致敬，此时岂有割据之心？其所以迎备入蜀，似当以《二牧传》所言为是。盖自焉牧益州以来，与土著迄未能和协，璋是时所患者，实在蜀中诸将，而无端而召先主，将为群下所疑，故以讨张鲁为名；抑张鲁既下，即以汉中处备，既不虑益州之域，莫能两大，又可相为辅车，以慑蜀中诸将，在璋未尝不自谓得计，而惜乎上下乖离，欲用人而反为人所用也（赵韪，巴西人，弃官随焉入蜀。张鲁虽丰人，然三世客蜀，已同土著矣。庞羲初为璋亲信，《志》云：后与璋情好携隙，盖亦与土著合。故张松忧其民攻于内。先主入蜀，谏者黄权阆中人，王累广汉人，皆土著。赞之者唯张松蜀郡人，见《先主传》。法正郿人，璋初所遣致敬于曹公者阴溥，则河内人也。先主之围成都也，《志》云：城中尚有精兵三万人，谷帛支二年，吏民咸欲死战，璋言父子在州二十余年，无思德以加百姓，攻战三年，肌膏草野者，以璋故也，何心能安？遂开城出降。夫诚恤百姓，何不早为备下，乃为三年之战乎？盖亦度上下乖离，无与同心守御者耳）。用客兵已不易，况益之以本兵之乖离乎？据其地而不能和其民者，可以鉴矣。
赤壁战后，先主表刘琦为荆州刺史。琦病死，群下推先主为荆州牧，治公安。权稍畏之，进妹固好。先主至京见权（京城，今江苏镇江县）。周瑜上疏曰：“刘备以枭雄之姿，而有关羽、张飞熊虎之将，必非久屈为人用者。愚谓大计，宜徙备置吴，盛马筑宫室，多其美女、玩好，以娱其耳目；分此二人，各置一方，使如瑜者，得挟以攻战；大事可定也。今猥割土地，以资业之；聚此三人，俱在疆场；恐蛟龙得云雨，终非池中物也。”权以曹公在北方，当广击英雄；又恐备难卒制，故不纳。瑜乃诣京见权，乞“与奋威（孙静子瑜，为奋威将军。静，坚弟）。俱进取蜀。得蜀而并张鲁，因留奋威固守其地，好与马超结援，瑜还，与将军据襄阳以蹙操，北方可图也”。权许之。瑜还江陵禹行装，道病卒。以鲁肃代瑜领兵。《鲁肃传》云：备诣京见权，求都督荆州，唯肃劝权借之。共拒曹公。《吕范传》云：刘备诣京见权，范密请留备。《鲁肃传》注引《汉晋春秋》曰：吕范劝留备。肃曰：“不可。将军虽神武命世，然曹公威力实重，初临荆州，恩信未洽，宜以借备，使抚安之，多操之敌，而自为树党，计之上也。”权即从之。盖是时权之力，实未足以控制上流，故其计如此。《吕蒙传》谓权与陆逊论周瑜、鲁肃及蒙，谓“肃劝吾借玄德地，是其一短”，乃事后之词，当时情势，固未必尔也。曹公待关羽不为不厚，而羽卒奔先主于袁军，羁备于吴，分置羽、飞，挟以攻战，安能得其死力？且难保无他变。瑜之此计，虽雄而未免冒险，宜乎孙权不之许。然权之力虽未足以下备，备是时，亦必不敢显与权敌，置备而先取益州，益州既下，则长江全入于吴，备虽雄，亦无能为矣，此瑜之计所以为雄，惜乎瑜死而莫之能行也。《先主传》云：权遣使云欲共取蜀。或以为宜报听许，吴终不能越荆有蜀，蜀地可为已有。荆州主簿殷观进曰：“若为吴先驱，进未能克蜀，退为吴所乘，即事去矣。今但可然赞其伐蜀，而自说新据诸郡，未可与动，吴必不敢越我而独取蜀。如此，进退之计。可以收吴、蜀之利。”先主从之，权果辍计。盖周瑜既死，无能奋身独取蜀者，故又欲借先主为前驱，成则可以有蜀，不成亦可以借此以弊先主也。其计未尝不狡。然先主更事多矣，岂能入其彀中哉？固不若周瑜之所为，一决之于实力也（《鲁肃传》云：周瑜、甘宁并劝权取蜀，权以咨备。备内欲自规，乃伪报曰：备与璋托为宗室，冀冯英灵，以匡汉朝。今璋得罪左右，备独竦惧，非所敢闻，愿加宽贷。若不获请，备当放发，归于山林。此即所谓然赞权伐蜀而自说未可动者，特其措辞少异耳）。
蜀地险塞，易守难攻。周瑜之心虽雄，然即天假以年，能否长驱直入，亦未可知也。先主所以取之易者，则以璋先开门揖之，所谓国必自伐而后人伐之也。法正之迎先主也，因陈益州可取之策。先主留诸葛亮、关羽等据荆州，将步卒数万人入益州。至涪，璋自出迎。相见甚欢。张松令法正白先主，及谋臣庞统进说，便可于会所袭璋。先主曰：“此大事也，不可仓卒。”（《庞统传》：先主曰：初入他国，思信未著，此不可也。）璋推先主行大司马，领司隶校尉。先主亦推璋持镇西大将军，领益州牧。璋增先主兵，使击张鲁。又令督白水军（白水，汉县，今川昭化县西北）。先主并军三万余人，车甲器械资贷甚盛。是岁，璋还成都。先主北到葭萌（汉县，蜀汉改为汉寿，在今昭化东南），未即讨鲁，厚树恩德，以收众心。明年，曹公征孙权，权呼先主自救（此盖先主托词）。先主乃从璋求万兵及资宝。欲以东行。璋但许兵四千，其余皆给半。张松书与先主及法正曰：“今大事垂可立，如何释此去乎？”松兄广汉太守肃惧祸及己，白璋发其谋。于是璋收斩松，嫌隙始构矣。璋敕关戍诸将：文书勿复关通先主。统复说曰：“阴选精兵，画夜兼道，径袭成都。璋既不武，又素无豫备，大军卒至，一举便定，此上计也。杨怀、高沛，璋之名将。各杖强兵，据守关头。闻数有笺谏璋，使发遣将军还荆州。将军未至，遣与相闻，说荆州有急，欲还救之。并使装束，外作归形。此二子既服将军威名，又喜将军之去，计必乘轻骑来见，将军因此执之，进取其兵，乃向成都，此中计也。退还白帝（城名，在今四川奉节县东），连引荆州，徐还图之，此下计也。若沉吟不去，将致大困，不可久矣。”先主然其中计。即斩怀、沛，使黄忠、卓膺勒兵向璋。先主径至关中，质诸将并士卒妻子，引兵与忠、膺等进。到涪，据其城。璋遣刘、冷苞、张任、邓贤等拒先主于涪，皆破败，退保绵竹。璋复遣李严督绵竹诸军。严率众降先主。先主军益强。分遣诸将平下属县。诸葛亮、张飞、趟云等将兵诉流定白帝、江州、江阳（汉县，今四川泸县）。先主进军围雒。璋子循守城，被攻且一年。十九年，夏，雒城破。进围成都。数十日，璋出降。迁于公安（孙权取荆州，以璋为益州牧，驻秭归。璋卒，雍闿据益州反，附于吴，权复以璋子阐为益州刺史，处交、益界首。诸葛亮平南土，闿还吴，焉御史中丞）。先主复领益州牧。
孙权以备已得益州，令诸葛瑾从备求荆州诸郡。备不许，曰：“吾方图凉州。凉州定，乃尽以荆州与吴耳。”权曰：“此假而不反，而欲以虚辞引岁。”遂置南三郡长吏。关羽尽逐之。权大怒。乃遣吕蒙督鲜于丹、徐忠、孙规等兵二万取长沙、零陵、桂阳三郡。使鲁肃以万人屯巴丘（山名，在今湖南岳阳县西南），以御关羽。权住陆口（今湖北嘉鱼县西南陆溪口），为诸军节度。蒙到，二郡皆服。唯零陵太守郝普未下。先主引兵五万下公安。使关羽将兵三万至益阳（汉县，今湖南益阳县西）。权乃召蒙等，使还助肃。蒙使人诱普，普降。尽得三郡将守。因引军还，与孙皎、潘璋并鲁肃兵并进，拒羽于益阳。未战，会曹公入汉中，备使使求和。权令诸葛瑾报，更寻盟好。遂分荆州长沙、江夏、桂阳以东属权，南郡，零陵、武陵以西属备。先主引军还江州。
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